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　　中新網(wǎng)1月6日電 據(jù)國家藥監(jiān)局網(wǎng)站消息，國家告求國家藥監(jiān)局6日發(fā)布關(guān)于加強藥品受托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的藥監(jiān)藥品公告。公告提到，局發(fā)加強監(jiān)管為進一步加強上市藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管，受托生產(chǎn)明確各方義務和責任，國家告求督促委托生產(chǎn)的藥監(jiān)藥品藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)和受托生產(chǎn)企業(yè)共同履行保障藥品質(zhì)量安全的主體責任，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，局發(fā)加強監(jiān)管現(xiàn)就加強藥品受托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作有關(guān)事宜公告如下：

　　一、受托生產(chǎn)強化受托生產(chǎn)企業(yè)責任

　　(一)受托生產(chǎn)企業(yè)應當建立健全質(zhì)量管理體系并確保持續(xù)有效運行，國家告求嚴格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(以下簡稱藥品GMP)，藥監(jiān)藥品在充分進行技術(shù)轉(zhuǎn)移研究的局發(fā)加強監(jiān)管基礎上，嚴格按照國家藥品標準和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的受托生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，切實履行委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議約定的國家告求義務和責任。

　　(二)受托生產(chǎn)企業(yè)應當具備與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相匹配的藥監(jiān)藥品機構(gòu)、人員、局發(fā)加強監(jiān)管廠房、設施設備，具有相應的質(zhì)量保證能力和風險管理能力，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法律法規(guī)要求。

　　(三)受托生產(chǎn)企業(yè)應當對持有人及受托生產(chǎn)產(chǎn)品建立評估機制。在接受委托生產(chǎn)前，受托生產(chǎn)企業(yè)應當對持有人及擬受托生產(chǎn)產(chǎn)品進行全面評估，評估重點包括持有人資質(zhì)、質(zhì)量管理能力以及擬受托生產(chǎn)產(chǎn)品風險因素、接受技術(shù)轉(zhuǎn)移的可行性、共線生產(chǎn)的可行性等。經(jīng)評估符合要求的，方可簽署委托生產(chǎn)協(xié)議與質(zhì)量協(xié)議。在同一集團內(nèi)執(zhí)行統(tǒng)一質(zhì)量管理體系的企業(yè)之間委托生產(chǎn)藥品的，可簡化持有人資質(zhì)、質(zhì)量管理能力等評估內(nèi)容。

　　受托生產(chǎn)企業(yè)應當優(yōu)先選擇具備自主研發(fā)管理能力、掌握委托生產(chǎn)產(chǎn)品關(guān)鍵工藝技術(shù)的持有人開展合作。持有人應當積極配合受托生產(chǎn)企業(yè)的全面評估，提供真實、有效的材料，供受托生產(chǎn)企業(yè)評估。

　　(四)委托雙方應當強化技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中的風險識別、溝通、分析、評估、處置，對相關(guān)人員做好技術(shù)培訓，按照有關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)指導原則要求開展技術(shù)轉(zhuǎn)移工作，確保技術(shù)轉(zhuǎn)移研究充分，轉(zhuǎn)移前后產(chǎn)品質(zhì)量一致。在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，委托雙方如發(fā)現(xiàn)在軟硬件條件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等方面難以完成技術(shù)轉(zhuǎn)移，或者可能產(chǎn)生藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險的，應當立即溝通并采取措施控制風險；風險難以有效控制的，應當停止合作。涉及委托第三方進行產(chǎn)品研發(fā)的，持有人應當協(xié)調(diào)從事研發(fā)的第三方和受托生產(chǎn)企業(yè)之間加強配合，共同完成技術(shù)轉(zhuǎn)移工作。

　　受托生產(chǎn)企業(yè)在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中應當做好以下工作：

　　(1)配備對接技術(shù)轉(zhuǎn)移的負責人，成立技術(shù)轉(zhuǎn)移工作組，明確負責人及工作組成員的工作職責；

　　(2)建立健全技術(shù)轉(zhuǎn)移管理制度，審核技術(shù)轉(zhuǎn)移相關(guān)方制定的技術(shù)轉(zhuǎn)移方案可行性，并落實方案要求；

　　(3)依法依規(guī)做好設施設備、清潔方法、分析方法、生產(chǎn)工藝等確認或者驗證工作，以及共線生產(chǎn)風險評估等工作；

　　(4)配合持有人匯總分析技術(shù)轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)、記錄，審核技術(shù)轉(zhuǎn)移報告，確保技術(shù)轉(zhuǎn)移過程記錄和數(shù)據(jù)真實、準確、完整、可追溯；

　　(5)根據(jù)確認或者驗證工作以及共線生產(chǎn)風險評估結(jié)果，結(jié)合持有人技術(shù)轉(zhuǎn)移文件和技術(shù)轉(zhuǎn)移結(jié)果，制定生產(chǎn)工藝規(guī)程、空白批記錄等技術(shù)文件，并經(jīng)持有人審核批準。

　　(五)受托生產(chǎn)企業(yè)應當建立風險防控有關(guān)制度，配合持有人開展風險評估、驗證、溝通、審核等質(zhì)量管理活動及相關(guān)的風險控制措施執(zhí)行工作。已上市產(chǎn)品受托生產(chǎn)期間，受托生產(chǎn)企業(yè)應當基于品種類型、工藝特點、在產(chǎn)情況，配合持有人開展季度風險研判分析和年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。出現(xiàn)偏差的，應當及時記錄、處置，并通報持有人，確保風險關(guān)閉；發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量風險或者合規(guī)風險的，應當會同持有人采取有效的風險控制措施；存在重大質(zhì)量風險或者合規(guī)風險的，應當立即停止生產(chǎn)。受托生產(chǎn)企業(yè)應當建立相關(guān)制度，配合持有人開展藥物警戒工作。

　　受托生產(chǎn)無菌藥品等高風險產(chǎn)品的，持有人應當派駐人員每年至少一次以現(xiàn)場檢查的方式監(jiān)督滅菌工藝驗證、無菌工藝模擬試驗等驗證活動；受托生產(chǎn)企業(yè)應當開放相關(guān)場所、區(qū)域，提供相關(guān)記錄，積極配合持有人開展相關(guān)工作。

　　(六)委托雙方應當確保質(zhì)量管理體系有效銜接，強化藥品生產(chǎn)、檢驗記錄和數(shù)據(jù)的管理。受托生產(chǎn)企業(yè)應當明確與持有人質(zhì)量管理體系銜接的負責人，并明確其職責；質(zhì)量協(xié)議中應當明確持有人有權(quán)查閱與受托生產(chǎn)活動相關(guān)的管理制度、操作規(guī)程和文件記錄等，有權(quán)查看與受托生產(chǎn)活動相關(guān)的場所，確保受托生產(chǎn)符合法律法規(guī)、技術(shù)規(guī)范以及持有人質(zhì)量管理等要求。

　　(七)受托生產(chǎn)企業(yè)和持有人應當建立質(zhì)量信息溝通程序，按照風險管理原則，制定溝通信息清單(至少包括偏差、變更、檢驗結(jié)果超標/超趨勢、確認與驗證、留樣和穩(wěn)定性考察、藥物警戒、接受藥品監(jiān)督管理部門檢查情況、不良信用記錄等)，明確溝通人員和職責、溝通方式和有關(guān)時限，確保溝通順暢、及時有效。

　　(八)受托生產(chǎn)企業(yè)應當按照《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風險管理指南》等規(guī)定強化共線風險管理。在共線生產(chǎn)條件發(fā)生變化時(如新增商業(yè)化生產(chǎn)藥品、新增非商業(yè)化品種、處方及生產(chǎn)工藝變更、設備設施變更或者發(fā)生其他重大變更等)，受托生產(chǎn)企業(yè)應當形成清晰明確的共線生產(chǎn)風險評估結(jié)論，根據(jù)評估結(jié)論采取有效的風險控制措施，并及時將共線生產(chǎn)風險評估結(jié)論和采取的風險控制措施通報所有共線生產(chǎn)品種的持有人，通報信息中如涉及依法應當予以保護的商業(yè)信息可不顯示。對持有人反饋的意見，受托生產(chǎn)企業(yè)應當認真研判，采取相應措施，并與持有人達成一致。對存在風險隱患的，受托生產(chǎn)企業(yè)應當采取經(jīng)持有人審核過的糾正預防措施。

　　受托生產(chǎn)企業(yè)應當結(jié)合生產(chǎn)線的設計產(chǎn)能、共線生產(chǎn)風險評估、清潔驗證、生產(chǎn)管理、物料和成品管理等情況，合理確定接受委托生產(chǎn)的品種數(shù)量和生產(chǎn)計劃，確保產(chǎn)能始終處于合理范圍內(nèi)。

　　(九)受托生產(chǎn)企業(yè)應當按照藥品變更管理相關(guān)規(guī)定和藥品GMP要求建立變更控制體系，并認真進行變更研究和控制。

　　涉及受托生產(chǎn)產(chǎn)品的相關(guān)變更，未經(jīng)持有人批準，不得擅自實施。受托生產(chǎn)企業(yè)應當配合持有人共同開展變更相關(guān)研究，確定變更的類別，并配合持有人依法進行報批、備案或者報告。委托雙方關(guān)于變更類別未達成一致的，應當按照較高級別進行變更管理。受托生產(chǎn)企業(yè)或者持有人經(jīng)評估認為已實施的變更存在質(zhì)量風險的，應當及時采取相應措施，確保消除風險。

　　(十)同一受托生產(chǎn)企業(yè)接受多家持有人委托生產(chǎn)同一通用名稱藥品，或者受托生產(chǎn)企業(yè)自身持有相同通用名稱藥品的，應當嚴格生產(chǎn)全過程管理和文件管理，對制劑產(chǎn)品分別制定相應的工藝規(guī)程、質(zhì)量標準、檢驗方法等，生產(chǎn)過程應當相互獨立、嚴格區(qū)分；還應當加強物料管理，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品和制劑產(chǎn)品的管理應當相互獨立、避免混淆，確保可追溯。

　　持有人委托多個受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)同一藥品的，應當確保各受托生產(chǎn)企業(yè)均按照核準的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，在核準生產(chǎn)工藝的基礎上，生產(chǎn)條件等有差異的，受托生產(chǎn)企業(yè)應當配合持有人進行對比分析，對存在的差異點進行風險評估，并制定相應風險防控措施。持有人應當定期開展產(chǎn)品質(zhì)量對比研究，確保產(chǎn)品質(zhì)量一致。

　　(十一)持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應當加強留樣和穩(wěn)定性考察工作，經(jīng)持有人評估認為有必要的，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)均應當對相關(guān)物料開展留樣或者對相關(guān)制劑產(chǎn)品開展留樣及持續(xù)穩(wěn)定性考察，確保滿足藥品質(zhì)量追溯和調(diào)查要求。對于生產(chǎn)過程中出現(xiàn)重大偏差的相關(guān)批次產(chǎn)品、重大變更獲批實施后生產(chǎn)的最初三批次產(chǎn)品，委托雙方均應當對相關(guān)制劑產(chǎn)品開展留樣及持續(xù)穩(wěn)定性考察。持有人的留樣和穩(wěn)定性考察工作，可自行開展或者委托具有資質(zhì)的第三方機構(gòu)開展，委托第三方機構(gòu)開展的，應當加強對第三方機構(gòu)相關(guān)工作的管理。

　　在同一集團內(nèi)執(zhí)行統(tǒng)一質(zhì)量管理體系的企業(yè)之間委托生產(chǎn)藥品的，或者受托生產(chǎn)企業(yè)采用信息化手段記錄生產(chǎn)、檢驗全過程數(shù)據(jù)，并能與持有人進行電子數(shù)據(jù)交換的，可由持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)一方進行留樣及持續(xù)穩(wěn)定性考察。

　　(十二)受托生產(chǎn)企業(yè)應當依法依規(guī)建立藥品出廠放行的標準操作規(guī)程，明確出廠放行的標準、條件。符合標準、條件及法律法規(guī)要求的藥品，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可出廠放行。出廠放行時，受托生產(chǎn)企業(yè)應當將與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、偏差調(diào)查記錄等相關(guān)記錄及數(shù)據(jù)一并提交持有人。持有人在上市放行時，應當對藥品質(zhì)量檢驗結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴格審核，必要時，應當對與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、偏差調(diào)查記錄等相關(guān)記錄及數(shù)據(jù)進行審核。

　　(十三)受托生產(chǎn)企業(yè)應當積極配合持有人定期開展現(xiàn)場審核工作，積極配合持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門開展延伸檢查，不得隱瞞真實情況或者提供虛假材料，對審核或者檢查發(fā)現(xiàn)的問題應當及時整改。持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)完成現(xiàn)場審核工作后，應當及時撰寫現(xiàn)場審核報告。

　　(十四)受托生產(chǎn)企業(yè)應當按照藥品GMP要求保存生產(chǎn)、檢驗全過程數(shù)據(jù)和記錄，保證數(shù)據(jù)真實、準確、完整、可追溯。鼓勵持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)建立覆蓋物料管理和藥品生產(chǎn)、檢驗全過程的信息化管理體系，并利用信息化手段對藥品生產(chǎn)、檢驗全過程的文件和記錄開展傳遞、審核、數(shù)據(jù)歸檔等工作。受托生產(chǎn)企業(yè)采用信息化手段記錄藥品生產(chǎn)、檢驗全過程數(shù)據(jù)，并能與持有人進行電子數(shù)據(jù)交換的，持有人在定期審核工作中，可以以非現(xiàn)場審核形式代替部分現(xiàn)場審核。

　　(十五)持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應當結(jié)合產(chǎn)品特點和委托生產(chǎn)的實際情況，依法依規(guī)細化質(zhì)量管理措施，及時更新委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，確保協(xié)議內(nèi)容與委托雙方管理制度、文件程序等保持一致，并嚴格履行協(xié)議約定的義務和責任。

　　二、加強受托生產(chǎn)監(jiān)督管理

　　(十六)受托生產(chǎn)企業(yè)擬申請辦理受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)許可證(以下稱C類許可證)核發(fā)或者申請C類許可證許可事項變更的，各省級藥品監(jiān)督管理部門應當按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》(市場監(jiān)管總局令第28號)、《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項的公告》(2020年第47號)、《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》(2023年第132號)等要求，并結(jié)合本公告要求嚴格審核，符合規(guī)定的，方可核發(fā)C類許可證或者批準相關(guān)變更。

　　(十七)擬委托生產(chǎn)無菌藥品的，原則上持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)至少一方應當具有三年以上同劑型無菌藥品商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗。

　　符合以下情形之一，持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)具有三年以上同劑型無菌藥品研發(fā)或者生產(chǎn)經(jīng)驗的，也可以開展無菌藥品委托生產(chǎn)：

　　1.屬于創(chuàng)新藥、改良型新藥、國家短缺藥品、國家臨床必需易短缺藥品、臨床急需藥品、應對突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需藥品、治療罕見病的藥品，以及已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的情形；

　　2.在同一集團內(nèi)執(zhí)行統(tǒng)一質(zhì)量管理體系的企業(yè)之間委托生產(chǎn)的無菌藥品；

　　3.采用信息化手段記錄物料管理和藥品生產(chǎn)、檢驗全過程數(shù)據(jù)，并能與持有人進行電子數(shù)據(jù)交換的受托生產(chǎn)企業(yè)；

　　4.主要參與擬受托無菌藥品研發(fā)、臨床試驗藥品生產(chǎn)的受托生產(chǎn)企業(yè)。

　　擬受托生產(chǎn)無菌藥品的，受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權(quán)人均應當具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，且其中至少三年為無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。擬受托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的，受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權(quán)人還應當具有同類型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。

　　(十八)對再注冊周期內(nèi)未上市放行過商業(yè)規(guī)模